FT-ICR Spectromère de masse à transfomée Fourier

FT-ICR

1. Introduction

La spectrométrie de masse à transformée de Fourier (FT-ICR/MS) est un instrument de très grandes performances offrant une très haute précision de mesure de masse et une très haute résolution.[1],[2],[3] Cet instrument est un outil puissant pour des études variées, il joue un rôle important dans la chimie et ses produits naturels, dans les sciences de la vie ainsi que la pharmacie, la biologie…

Le principe de la résonance cyclotronique a été développé par Lawrence et al. en 1930.[4] Lawrence a construit le premier accélérateur cyclotronique pour étudier les propriétés fondamentales des atomes en recherche nucléaire. Dans lequel, la fréquence angulaire du mouvement de rotation des particules chargées dans un champ magnétique est indépendante de la vitesse d’introduction des ions (vitesse initiale) et du rayon cyclotronique, mais elle est inversement proportionnelle au rapport masse sur charge (m/z) multiplié par la valeur du champ magnétique. Quelques années plus tard, Penning a conçu le premier piège pour les particules chargées en employant une combinaison d’un champ électrique statique pour garder captif des ions et d’un champ magnétique pour confiner des électrons.[5] En 1949, le principe de la résonance cyclotronique des ions est incorporé, pour la première fois, dans un spectromètre de masse par Hipple et al..[6],[7] Avec ce premier instrument ICR/MS, nommé Omegatron, les ions sont accélérés radialement à leur fréquence cyclotronique et la détection d’ions se réalisait sur un collecteur fixe. À cause des restrictions instrumentales dans les années 1950, cet appareil est très limité au niveau de la résolution et la gamme de masse, ainsi que de son utilité analytique. Plus tard, Wobschall a collaboré avec la société Varian pour l’amélioration de l’ICR/MS.[8] Les développements, apportés au nouvel instrument Syrotron, consistent en une cellule “drift”, qui a été divisée en source d’ions, analyseurs et régions de collection et une détection par oscillateur marginal. La version commercialisée de cet instrument a été beaucoup utilisée pour l’étude des réactions ion-molécule en phase gazeuse. La grande difficulté à cette époque résidait dans la mesure de tous les rapports m/z des ions présents dans la cellule ICR.

L’introduction du piège ionique ICR[9] a ouvert un nouveau chapitre de l’évolution de la spectrométrie de masse. Les ions sont piégés par des électrodes de piégeage où des faibles tensions sont appliquées. Ils peuvent survivre beaucoup plus longtemps permettant de les manipuler et mesurer efficacement. La sensibilité, la gamme dynamique et la résolution ont été largement améliorées. En 1974, la spectrométrie de masse FT-ICR (résonance cyclotronique des ions à transformée de Fourier) a été décrite pour la première fois par Comisarow et Marshall[10] grâce au progrès de l’informatique et en particulier des convertisseurs analogiques/numériques (ADC) permettant la digitalisation en temps réel du signal électrique induit par les ions en mouvement dans la cellule ICR. Ces données sont ensuite traitées par une opération mathématique appelée la transformation de Fourier. Depuis, la spectrométrie de masse FT-ICR n’a cessé de se développer

En 1989, McLafferty et al.[11] ont couplé une source ESI au FT-ICR au travers d’une injection d’ions quadripolaires et des domaines de pompages différentiels. Ce couplage a ouvert de nouveaux champs d’applications de FT-ICR, notamment des systèmes non-volatils, les macromolécules… À partir de cette combinaison, les modes d’ionisation externe11,[12],[13],[14] (ESI, MALDI, LD, auto-ionisation, EI, CI, APCI, APPI etc.) ont remplacé les sources internes (EI, CI, PI, LD etc.).1,[15]

L’évolution de l’électronique et de l’informatique a donné l’accès à différentes méthodes de l’excitation1,2 (“Chirp”, “SWIFT ”, etc.), de la détection1,2 (“broad-band”, “narrow-band”), et du traitement du signal Transformé de Fourier (“Zero-filling”,[16]Apodisation[17]).

De nombreuses modifications de géométrie du piège ionique[18] ont été mises en œuvre pour réduire au maximum l’influence des potentiels de piégeage des ions afin que les fréquences mesurées soient les plus proches possible des fréquences cyclotroniques théoriques.

Les grands développements du FT-ICR ont commencé dans les années 1990 avec l’introduction de champs magnétiques plus élevés,[19] de l’accumulation d’ions externes,[20] et d’un quadripôle externe pour la sélection d’ions.[21] En même temps, les techniques de dissociation comme la dissociation induite par collisions (CID,[22] SORI-CID[23]), par multiphoton infrarouge (IRMPD),[24],[25] par la capture d’électron (ECD)[26] et par détachement d’électron (EDD),[27] ont été développées et appliquées à la caractérisation de substances macromoléculaires.

Aujourd’hui, la spectrométrie de masse FT-ICR est devenu un instrument mûrement développé, et largement utilisé dans les différents domaines de recherche grâce à ses nombreux avantages :

  • haut pouvoir résolutif (105 à 106 FWHM).
  • haute précision de mesure de masse (de l’ordre du sub-ppm).
  • une flexibilité suffisante permettant la combinaison avec différentes sources d’ions externes11,12,13,14 (auto-ionisation, EI, CI, LD, MALDI, ESI, APCI, APPI etc.).
  • l’accès à plusieurs modes d’activation, dont certains sont des techniques propres aux techniques de piégeage tout comme le SORI-CID,23 l’IRMPD,24 l’ECD26 et l’EDD.27
  • grande sensibilité et haute gamme dynamique.

2. Principe de base

2.1 Mouvement cyclotronique des ions dans la cellule ICR

Le principe de FT-ICR en théorie n’est pas très difficile à comprendre, la trajectoire, le mouvement des ions est décrit par des équations simples. Le principe de la cellule ICR est basé sur le piégeage des ions par un champ magnétique. Un ion de vitesse initiale  dans un champ magnétique uniforme  subit une force de Lorentz (Équation 1) qui induit un mouvement circulaire de l’ion, perpendiculaire à la direction du champ magnétique (Figure 1).

 Mouvement cyclotronique des ions positifs et négatifs dans un champ magnétique
Figure 1. Mouvement cyclotronique des ions positifs et négatifs dans un champ magnétique (modifié à partir de schéma publié par Marshall[28]).
Équation 1
 equation 1  
z : nombre de charge

e = 1,6.10-19 C

Lorsqu’un ion exécute un mouvement uniforme avec un rayon r de la trajectoire circulaire, la force de Lorentz (Flor) est en équilibre avec la force centripète (Fcen),

equation 2

 

Ce mouvement de rotation est appelé mouvement cyclotronique  et sa fréquence ne dépend que du champ magnétique et du rapport masse sur charge, elle est indépendante de la vitesse initiale. Par contre, le rayon cyclotron est proportionnel à la vitesse initiale (équation 3). À partir de l’équation 2, la mesure de la fréquence cyclotronique permet une détermination du rapport m/z d’ions dans la cellule ICR. Cette fréquence est inversement proportionnelle au rapport m/z ; un ion de haut rapport m/z aura donc une fréquence cyclotronique  faible.

 equation 3 Équation 3

2.2 Piège de Penning

La cellule ICR est un piège dit de Penning5 où les ions sont piégés par la combinaison d’un champ magnétique et un champ électrique.

Le mouvement cyclotronique des ions induit par le champ magnétique implique un mouvement hélicoïdal infini suivant l’axe et sa vitesse angulaire reste constante (Figure 2). Afin de piéger les ions suivant l’axe, deux plaques de piégeage sont disposées perpendiculairement au champ magnétique de façon à créer un puits de potentiel électrique permettant le piégeage des ions. Généralement un faible potentiel de l’ordre de 1 V est appliqué sur chacun des deux plaques de piégeage. Les ions décrivent alors un mouvement d’oscillation entre ces deux plaques, dite mouvement de piégeage (Figure 3).

 Mouvement cyclotronique d’un ion dans un champ magnétique  Mouvement macroscopique d’un ion dans un champ magnétique, piégé entre deux plaques.
Figure 2. Mouvement cyclotronique d’un ion dans un champ magnétique Figure 3. Mouvement macroscopique d’un ion dans un champ magnétique, piégé entre deux plaques.
(Figures adaptés à partir de documentation Bruker[29]).

Dans le cas idéal, le champ électrique appliqué est homogène et parallèle au champ magnétique avec des plaques de longueur infinies, le mouvement d’un ion serait hélicoïdal avec des oscillations périodiques suivantes l’axe  dans le puits de potentiel électrique. La fréquence de piégeage  peut donc être définie par l’Équation 4:

 equation 4 Équation 4
 
a: distance entre les plaques de piégeage;

VT: potentiel de piégeage (en V);

α: facteur géométrique.

En réalité, le champ électrique ne pouvant pas être parallèle au champ magnétique, car les lignes de champ électrostatique ne sont pas droits. Par conséquent, un troisième mouvement est induit par la composante radiale du champ électrique. Ce mouvement, nommé mouvement magnétron, donne une tendance à entraîner les ions sur d’autres trajectoires (Figure 4) et se traduit par un abaissement de la fréquence cyclotronique. Les définitions de la fréquence cyclotronique réduite  et la fréquence magnétron  sont données par l’Équation 5 et l’Équation 6. 1

 Mouvement magnétron dans la cellule ICR
Figure 4. Mouvement magnétron dans la cellule ICR (documentation Bruker).
 equation 5 (Fréquence cyclotronique réduite) Équation 5
 equation 6 (Fréquence magnétron) Équation 6

Malgré cet affaiblissement de la fréquence cyclotronique, nous appliquons expérimentalement une approximation :». En effet, pour un ion de faible rapport m/z, la fréquence cyclotronique réduite  est très proche de la fréquence cyclotronique . Cependant, pour un ion de valeur m/z élevée, la fréquence cyclotronique étant plus basse, l’influence de la fréquence de piégeage devient plus importante, ainsi que la différence entre  et  peut-être non négligeable. Afin de réduire cette différence de fréquence réelle et théorique, il est préférable d’appliquer un potentiel de piégeage faible (de l’ordre de 1 V).

La combinaison des trois mouvements d’un ion dans la cellule ICR (mouvement cyclotronique, mouvement de piégeage et mouvement magnétron) est présentée dans la Figure 5. Parmi ces trois mouvements, le mouvement magnétron ainsi que le mouvement de piégeage possèdent une fréquence beaucoup plus faible par rapport à celle du mouvement cyclotronique. En général, la fréquence de piégeage et la fréquence magnétron sont négligeables sauf si l’ion n’est pas dans l’axe du piège et/ou l’amplitude du mouvement de l’ion est proche de la distance entre les parois de piège.1

 Trajectoire d’ion dans la cellule ICR
Figure 5. Trajectoire d’ion dans la cellule ICR1.

Depuis l’introduction de la cellule cubique à un instrument ICR-MS des premières générations par McIver en 19709, différents types de cellules ICR ont été développés (Figure 6). L’objectif de ces modifications géométriques est de tenter d’avoir i) un potentiel de piégeage avec un champ électrique radial le plus faible possible, ii) un plus grand diamètre de piège et, iii) une meilleure linéarité de l’excitation dipolaire.

 Différents types de cellule FT-ICR
Figure 6. Différents types de cellule FT-ICR (Image à partir de schéma publié par Marshall18), avec ses différents plaques : E = excitation, D = détection; T = piégeage. (a) cellule cubique initiale, (b) cellule cylindrique, (c) cellule cylindrique dite “Infinie”, (d) et (e) cellule cylindrique ouverte sans ou avec un couplage capacitif, (f) double cellule cubique, (g) cellule hyperboloïdale et, (h) cellule “ matrix-shimmed”.

3. Principe de fonctionnement

L’enregistrement d’un spectre de masse implique la détection des courants induits du mouvement cyclotronique par les plaques dites de détections. Or le signal cyclotronique est dans un premier temps non détectable. En effet, dans les instruments à source externe, les ions ont été introduits avec des énergies cinétiques variables et selon des temps différents dus au temps de vol des ions, ils sont donc en mouvement incohérence et sont en orbite selon un faible rayon. Ainsi, il est nécessaire de faire passer la population d’ions (de même rapport m/z) d’un mouvement d’ensemble incohérent (déphasés) à un mouvement d’ensemble cohérent (en phase) avec une même orbite. Pour atteindre ce but, une procédure d’excitation – détection est utilisée (Figure 7).

Processus de fonctionnement de la cellule FT-ICR
Figure 7. Processus de  fonctionnement de la cellule FT-ICR cubique pour l’obtention de spectre de masse (Image à partir de schéma publié par Marshall1) : après excitation, les ions prennent un mouvement cohérent ainsi qu’une orbite de rayon plus important permettant d’obtenir un signal mesurable sur les deux plaques de détection.

3.1 Excitation résonante des ions

Les méthodes d’excitation résonante classiques consistent :

  1. i) l’excitation par impulsion rectangulaire (Figure 8a), où on applique une seule fréquence d’excitation correspondant à une population d’ions de même rapport m/z;
  2. ii) l’excitation “broadband”, peut-être effectuée suivant deux approches :

– par la méthode dite R.F. chirp (Figure 8b),[30],[31] impliquant l’utilisation d’une seule impulsion d’excitation qui balaye toute la gamme de fréquences d’intérêt.

– par la méthode SWIFT[32],[33](Stored-Waveform Inverse Fourier Transform) comme montré dans la Figure 8c, où le domaine de fréquence d’excitation est défini a priori et l’onde d’excitation calculée en conséquence par transformée de Fourier inverse.

 Différentes méthodes d’excitation avec le domaine de temps
Figure 8. Différentes méthodes d’excitation avec le signal transitoire à gauche et le domaine de fréquences à droite (modifié à partir de schéma publié par Marshall1): (a) impulsion rectangulaire (mono-fréquence), (b) R.F. chirp et, (c) SWIFT.

Dans le cas de l’excitation par impulsion rectangulaire (Figure 8a), un champ électrique sinusoïdal dipolaire est appliqué de façon homogène dans la cellule FT-ICR. Ce champ électrique, produit par un courant électrique alternatif disposé sur les plaques d’excitation, oscillant à la fréquence cyclotronique d’ions d’une valeur m/z conduit à obtenir un mouvement cohérent avec une orbite plus importante (Figure 8b). Les ions d’autres rapports m/z, ayant des fréquences cyclotroniques différentes, ne sont pas en résonance avec la radiofréquence du champ électrique, ils n’absorbent pas d’énergie et donc restent au centre du piège. Pour connaître l’orbite d’un ensemble d’ions, il est possible de calculer son rayon lorsqu’il est excité à sa fréquence cyclotronique, à partir de l’Équation 7.

 equation 7 Équation 7
 
Vp-p : tension d’excitation (en V);

texcite: durée de l’irradiation ;

d: distance entre les plaques d’excitation.

Il faut noter que selon cette équation, le rayon cyclotronique post-excitation d’ions, est indépendamment de la valeur m/z, et la vitesse initiale, tous les ions dans la gamme de m/z définis peuvent être excités à un même rayon. En théorie, plus le rayon de l’orbite est grand, plus grande sera l’intensité du signal obtenu. Néanmoins, celui-ci est limité, car l’inhomogénéité du champ électrique peut conduire à l’éjection des ions. En pratique, le rayon de l’orbite r doit être inférieur à 0.4 fois la distance entre les deux plaques d’excitation.

En général, la méthode d’excitation par impulsion rectangulaire est peu utile pour enregistrer un spectre de masse de tous les ions piégés dans la cellule FT-ICR. Ainsi, l’excitation “broadband” est souvent procédée par R.F. chirp (Figure 8b).30,31 Cette méthode implique l’utilisation d’une seule impulsion d’excitation qui balaye toute la gamme de fréquences d’intérêt. Les limites de ce mode d’excitation sont mises en lumière par le manque d’uniformité de l’amplitude d’excitation (traduit par une variation de l’abondance relative d’ions apparents), ainsi que de la sélectivité limitée aux limites du spectre. La méthode SWIFT32,33 (Figure 8c) est ensuite introduite, grâce à la bonne cohérence entre l’excitation et la réponse dans la cellule FT-ICR, permettant une excitation plus homogène des ions. Dans ce cas, une forme d’onde d’excitation dans le domaine de temps est générée par la transformée de Fourier inverse d’un domaine prédéfini de fréquences dans lequel les fréquences de résonance des ions à exciter sont incluses.

 La détection des ions dans le spectromètre de masse FT-ICR est réalisée par deux plaques qui enregistrent le courant induit par le mouvement des ions. Le principe de détection est détaillé dans le chapitre pour les détecteurs.

4. Avantage et inconvénient de FTICR

4.1 Haut pouvoir résolutif et précision en masse

L’obtention d’un haut pouvoir résolutif nécessite la mesure du signal pendant une durée relativement longue. Avec la cellule FT-ICR, cette durée peut être très longue (de l’ordre de plusieurs dizaines de secondes), car les ions peuvent survivre longtemps dans la cellule ICR. Cependant, le facteur qui limite la durée du signal transitoire est la pression au sein de la cellule ICR. Comme décrit précédemment, le gaz résiduel peut créer des interactions ion/neutre avec les ions d’intérêt. Les ions restent donc moins longtemps en cohérence avec l’augmentation de pression. Lorsque la pression est suffisamment faible, la largeur des pics du spectre de fréquence ne dépend pas de la fréquence des ions, donc des rapports m/z. Mais comme la fréquence est inversement proportionnelle au rapport m/z, les pics se rapprochent lorsque le rapport m/z augmente. Donc, le pouvoir résolutif 1() diminue pour un rapport m/z plus grand. ∆ω50%

 equation 9 Équation 9
 
Δm50%: largeur du pic à mi-hauteur d’un spectre de masse ;

Δω50%: largeur du pic à mi-hauteur d’un spectre de fréquence.

Une haute résolution est un point important pour obtenir la précision de masse. Or elle ne peut pas garantir la précision de mesure.[34] Il est nécessaire d’effectuer un étalonnage en rapport m/z. La qualité de l’étalonnage est fortement influencée par la charge d’espace dans la cellule ICR. Un effet de répulsion est produit lorsque la distance entre les espèces chargées est très faible, la trajectoire des ions est donc légèrement modifiée. Ainsi, les pics observés sont déplacés. Normalement l’étalonnage interne permet d’obtenir une précision de rapport m/z inférieure à 1 ppm, car l’étalon interne est détecté dans les mêmes conditions d’analyse que les ions à détecter. Cette méthode permet de s’affranchir partiellement de l’effet de la charge d’espace même si elle existe. Néanmoins, dans certain cas il est difficile d’effectuer l’étalonnage interne, par exemple dans le cas de l’expérience MS/MS. Il faut dans ce cas effectuer un étalonnage externe. Alors, la qualité des mesures dépend du nombre d’ions piégés dans la cellule, il est préférable de piéger le moins d’ions possible afin d’assurer une meilleure précision en masse. En général, l’étalonnage externe donne une précision en m/z de quelques ppm pour un spectre de masse enregistré dans des conditions constantes de la cellule ICR. Il faut souligner que certains instruments hybrides : piège à ion linéaire / FT-ICR permettent une mesure préalable du courant ionique (avec le piège à ions) pour introduire un nombre d’ions constant dans la cellule ICR conduisant ainsi à améliorer la précision de mesure de masse par étalonnage externe.

4.2 Gamme de masse

La limite de la m/z maximum dépend de la dimension de la cellule ICR. Il est clair que le plus grand rapport m/z qu’on peut observer doit avoir un mouvement cyclotron inférieur au rayon rmax de la cellule après l’excitation et la détection. Cette limite est donnée par l’Équation 10 :

 equation 10 Équation 10

Par contre, le champ électrique dans la cellule ICR ne peut pas être parfaitement homogène et spatial. À cause de cette inhomogénéité du champ électrique, due au potentiel de piégeage appliqué ou la répulsion Coulombienne des ions, le rayon d’orbite doit être beaucoup plus petit que le rayon de la cellule afin de détecter un signal cohérent. Il existe une valeur de m/z pour laquelle la fréquence magnétron () et la fréquence cyclotronique réduite () sont égaux (Équation 11). V

 equation 11 Équation 11

Pour un ion de m/z supérieur à cette valeur critique, la trajectoire d’ions n’est plus stable et a tendance de conduire l’ion vers extérieur de la cellule et donc à sa perte. Avec notre système de cellule cylindrique infinie, pour un potentiel de piégeage de 1V, le rapport m/z maximum est environ 134 000 Th (valeurs de a et α sont données par le Tableau 1).

Tableau 1. Paramètres géométriques de différents types de cellule ICR.1
 tableau1

4.3 Flexibilité : couplage avec divers sources d’ionisation

Comme la plupart des échantillons sont des espèces non volatiles (sels, métaux, métabolites, peptides, protéines, oligonucleotides, lipides, oligosaccharides, etc.), il est nécessaire d’utiliser des modes de désorption/ionisation comme l’ESI, le MALDI, l’APPI, l’APCI, le DESI, etc…

Aujourd’hui, le FTICR peut être couplé avec diverses sources d’ionisation en utilisant une source externe installée hors du champ magnétique. Les espèces ionisées sont transférées à la cellule ICR par un système de guide d’ions. Plusieurs étapes de pompages différentiels au long de ce guide d’ions sont appliquées pour assurer un transfert efficace d’ions. Un tel système où la source est située à l’extérieur de l’aimant est beaucoup plus flexible et permet donc d’utiliser différents modes d’ionisation.11,12,13,14

Les ions formés dans la source sont introduits et piégés dans la cellule ICR. Néanmoins, ces ions possèdent une énergie cinétique qui leur permet de franchir la barrière de potentiel de la plaque de piégeage pour entrer dans la cellule mais leur donne aussi la possibilité d’en sortir. Il faut donc trouver des solutions pour piéger les ions par l’introduction d’un gaz inerte ou par l’application de voltage sur le potentiel de piégeage. Les modes de piégeage les plus couramment utilisés sont : le piégeage “Static Gated”, le piégeage “Sidekick” et le piégeage dynamique :

  1. Piégeage “Static Gated”

Il s’agit d’introduire un gaz inerte dans la cellule ICR afin de réduire la vélocité des ions. En effet, le principe de ce mode est similaire à une cellule de piégeage conventionnel (piège de Paul). Les collisions du gaz inerte avec les ions permettent la relaxation de ces derniers en énergie cinétique, ce qui va empêcher leur sortie du piège. De plus, à l’aide du gaz inerte, on peut obtenir une meilleure focalisation des ions. Cependant, la résolution se dégrade par l’augmentation de la pression dans la cellule ICR. Il est donc nécessaire de prévoir un délai de pompage avant l’étape de détection.

  1. Piégeage “Sidekick

Ce mode consiste en l’application d’une faible différence de potentiel, orthogonale à l’axe z, juste avant l’entrée des ions dans la cellule ICR. L’énergie cinétique des ions est donc une partie convertie en énergie radiale, ce qui se traduit par une augmentation du rayon magnétron. L’énergie restante du côté axial n’est plus suffisante pour franchir la barrière de potentiel, les ions sont ainsi piégés.

  • Piégeage dynamique

Ce mode utilise des variations de tension impliquées sur les deux plaques de piégeage. Une synchronisation des tensions sur les plaques de la cellule ICR est effectuée suivant le mouvement des ions (Figure 9). La procédure de piégeage dynamique peut être effectuée en boucle “N” fois pour obtenir un nombre d’ions suffisant. Par contre, il est possible de créer une discrimination d’ions en raison de la différence de temps de vol des espèces ionisées.

 Schéma du principe du piégeage dynamique des ions
Figure 9. Schéma du principe du piégeage dynamique des ions (adapté à partir de documentation Bruker).

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